2022年10月5日

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百奥赛图创始人沈月雷:不停地奔跑何处是边界

“我比较土,没有其他受访者做得那么好”——这是微信初识时,百奥赛图创始人沈月雷说的第一句话。

其实,在线采访之前,我已经看过他写的很多文章。“在美国没找到工作,所以才去创业”,这也是多次出现在他文章中的创业原因。

“您的座右铭是什么?”采访快要结束时,我问了唯一一个与专业领域无关的问题。

“我真没有什么座右铭。我看起来是比较平和的一个人,但实际上我不喜欢中庸。我比较崇拜乔布斯、马斯克这类人,期待去做一些能改变世界的事情。只要能把事情做成,就没什么可怕的,也没什么可输的。”

沈月雷:百奥赛图(Biocytogen)基因生物技术有限公司创始人兼CEO。武汉大学病毒学及分子生物学系学士,中国食品药品检定研究院免疫学硕士,美国马萨诸塞大学(University of Massachusetts)免疫学博士,并于HHMI/纽约大学医学院Dan Littman实验室进行博士后训练。具有超过25年的免疫学、分子生物学和基因敲除类模式动物制备和研究经验。

沈月雷1992年于武汉大学病毒学及分子生物学系本科毕业后,考入位于北京的中国药品生物制品检定所(现名中国食品药品检定研究院)攻读硕士。

读研期间有一次他去北大找同学,发现很多学生在学习托福、GRE准备出国留学。“当时我也有点心痒,也想试一试,于是就跟着同学报了新东方。英语一直是我的弱项,所以学得比较吃力,直到现在我的口语还很差。”

没想到英语考试成绩还不错。1997年,沈月雷申请到美国马萨诸塞大学医学院,在病理系Ken Rock 实验室攻读免疫学博士。五年半后,又去纽约大学医学院Dan Littman 实验室做博士后,利用模式动物研究免疫学问题。

“当时Treg(调节性T细胞)这个概念刚出来,我做的研究就是FoxP3-DTR-EGFP小鼠敲除Treg,但另一实验室抢先一步发了论文。三年的心血白费了,当时心情特别糟糕,不得不再投入到下一个课题。”

沈月雷所在的Dan Littman实验室在免疫学领域相当有名,做教授几乎是博士后们最自然的发展途径。“2008年初,我意识到第二个课题的论文也可能无法首发,做教授几乎没有一点希望了,所以就想找份药企的工作算了。”

他先后联系了两家药企都杳无音信。“后来我才知道,那个时候免疫学专业就是特别难找工作,而几年以后,免疫专业就变得非常抢手,时机对一个人的影响真的非常大。”

“当时IL-17(白介素-17)比较热,但还没有IL-17a报告基因模式小鼠,我觉得包括IL17a-EGFP类的细胞因子报告基因小鼠应该有需求,如果能够做成功,就可以赚钱。”

基于这样的逻辑,沈月雷得到一个在美朋友的资金支持,2008年6月,他在美国马萨诸塞州Worcester注册了公司,取名Biocytogen,开始一个人做实验。

2009年5月,IL17a-EGFP报告基因小鼠成功做出来。他给一些教授写信,询问他们是否需要。在随后一年的时间里,IL17a-EGFP基因敲进小鼠通过出售执照销售给近百家实验室和企业,遍及美国、日本、欧洲,包括罗氏、强生、默克、GSK等药企,他也因此获得了80多万美元的第一笔收入。

有了“第一桶金”,沈月雷就想把所有的细胞因子报告基因全做出来。“这个实验过程比较漫长,至少需要一年时间,而美国人力成本很高,找一群人做小鼠实验不那么容易。所以我就想可不可以回国内建一个团队来开发这种小鼠,再销售到美国,说白了,当时就是为了降低成本。”

沈月雷随即回国,并于2009年11月在中关村生命科学园注册了北京百奥赛图基因生物技术有限公司,租了两间房,招聘了6个人,开始在国内创业。

“做基因敲除小鼠尽管对很多在美国的博士、博士后来讲比较简单,但在国内很难找到接触过这种工作的员工。我不得不制定了一个长期计划,自己一点点培养。”

2010年底,员工扩展到12人,但因为一直做培训,公司没有任何收入。“那时我经常给大家画饼,说公司多有前途、我们的工作多么有意义。为了培养感情,我每天跟大家一起做饭,为员工租宿舍,但仍然有人因为看不到希望而离开。”

那一年,因为在国内无法获得任何收益,沈月雷与远在美国的第一位投资人常常发生争吵。“我想在国内建一个基因敲除研发团队,所以必须坚持在北京手把手地培训团队。我跟他讲,我的目标是做一个汽车制造厂,而不是一个卖汽车的经销商。那段时间线月,百奥赛图团队对打靶载体设计、构建、细胞转染和southern筛选等都做了无数次的重复试验,感觉技术已稳定,终于有勇气正式接受对外基因编辑定制化服务课题订单。

沈月雷重复了在美国找客户的方法,给中科院动物所、发育所、上海神经所等单位的PI(学术领头人)一一发邮件。在Dan Littman实验室做博士后的经历为他赢得了信任,很快得到上海神经所的第一个课题订单。从4月份开始到10月份完成课题(获得杂合子F1代小鼠),用时不到7个月,比国外类似公司快一半的时间。

2011年底,百奥赛图接到70多个课题,2012年接到220个课题,远远超过了当时的产能。

“在公司成立之初,我就意识到基因敲除服务并不是我们的最终目标。我想改变中国模式动物研发和使用现状,所以,建立一个模式动物中心就成了我的下一个目标。”

2013年,百奥赛图接到一个特别的订单,要求制备一个PD-1人源化小鼠,也就是将小鼠的PD-1基因换成人的。后来,百奥赛图用这个自主开发的PD-1人源化小鼠为很多药企完成了体内药效评价。

“这让我感到很兴奋,随着BMS的PD-1抗体获批上市,我觉得肿瘤免疫时代就要来了。随后,我们决定全力开发免疫检查点人源化小鼠,把大部分小鼠免疫检查点替换成人的免疫检查点。完成之后,百奥赛图一下就变成了全世界首家有系列免疫检查点人源化小鼠的模式动物公司。”

2015年之前,百奥赛图一直在进行基因打靶的CRO服务,作为这个领域的后来者,用技术和信誉逐渐打开了市场。“但是基因打靶CRO业务的竞争越来越激烈,如果没有高标准动物房的支撑,我们势必会在竞争中败下阵来,也就是‘找死’和‘等死’的区别。”

当时百奥赛图的实验用鼠房是租借的,如果继续做模式小鼠,就要大规模繁殖,需要更大的动物房。2014年末,沈月雷决定在江苏海门建立自己的动物中心。“从单纯的基因打靶CRO服务拓展到动物大规模繁殖生产,是公司的第一次业务转型,当时不仅众多投资公司不看好,连我们自己人也觉得风险很大。”

2016年海门动物中心正式运营,并通过全资质AAALAC认证,B-NDG®小鼠和系列人源化小鼠可以大批量对客户供应,百奥赛图的业务拓展到了模式动物的生产领域。

“2016年,我们开始把前期开发的免疫检查点人源化小鼠进行规模化繁殖,旨在提供给肿瘤免疫抗体药物研发企业,加速肿瘤免疫抗体药物研发的速度。但结果发现,除PD-1小鼠之外,其它模式小鼠根本没人用。而动物房只要运行,恒温恒湿的环境及人工喂养等成本每个月都需要几百万,我们将面临资金链断裂的危险。怎么办?”

沈月雷与几位股东协商后,决定再成立一个独立于百奥赛图之外的抗体药物研发企业“祐和医药”,来购买百奥赛图的研发服务,从而让百奥赛图摆脱资金困境。同时,也检查一下“通过高通量体内药效评价来快速筛选抗体药物”是否可行。

“跟许多CRO公司类似,我们一直处在规模扩张的愿望和资金压力的现实矛盾中,祐和医药既是一个主动、也是一个被动的选择。”

因为祐和医药先期支付了服务费用,百奥赛图得以快速组建了抗体研发团队、肿瘤免疫体内药理药效团队,内部消耗了大量人源化小鼠使得动物中心快速走上良性运转。基因编辑、动物生产、药理药效、抗体研发四个平台因此得以快速完善,形成了完整的抗体药物研发链条。

2017年,百奥赛图开始进入临床前动物实验服务领域,利用自主研发的疾病模型进行体内药效实验,并逐渐扩展到了PK/PD、毒理以及病理分析等领域。

至2019底,百奥赛图与包括70% 全球Top 20的药企在内的2000多个客户建立了不同的业务合作,并分别在北京、江苏海门、上海、美国波士顿设有研发和服务基地,员工超过850名。

从2009年回国创业到2019年的十年间,百奥赛图转变了商业模式:从单一的模式动物服务商转变为一站式新药研发服务商。

“如果当时不做祐和医药,百奥赛图就生存不下去了。公司总体发展比我预期的要更好、更快,我很感谢投资人、股东对我们的信任。”

自2015年百奥赛图完成了由中国高新投资集团领投、百奥财富跟投的B轮融资后,2018年又获得由招银国际领投,国投创业、本草资本、同创伟业和元禾原点跟投的4.1亿元C轮融资,2019年中完成5.3亿元D轮融资。

而聚焦于开发创新型抗体药物的祐和医药,也构建起针对十多个靶点的研发管线。现阶段已有两个研发产品获取了美国临床批件,三个研发产品进入澳洲I期临床。

2020新年前,新冠疫情尚未开始,沈月雷写了一篇文章《CRO公司正在走向新药研发的台前》,他认为CRO公司与甲方客户“风险共担、利益共享”将成为新药研发的趋势,CRO和生物技术公司的界限也将变得模糊。这篇文章在业界读者中引起争论。

“其实我写文章想表达的是,CRO纯粹游离于新药研发之外的服务模式发展前景不妙,至少对我们来讲不妙。”

酝酿于2019年底的再次转型,已经随着今年三月“千鼠万抗”计划的实施而开始落地执行。而如何整合现有资源以构建一个真正的生物技术公司,是沈月雷正在思考的下一个目标。

“无论在别人看来一个企业多么成功,创业者大概都不会有成功的感觉。因为一个梦想后面一定会有更大的梦想,一个陷阱后面可能会有更大的陷阱。我的想法其实非常简单,就是不停地去奔跑,去试探我们的边界到底在哪里。”

:CRO想要竞争力更强、规模更大,就需要引进更优秀的人才;随着人员培训越来越系统,员工的工作经验越来越长,薪资自然会越来越高,人力成本就越来越大。而随着CRO行业竞争越来越激烈,服务价格趋于越来越低,如果收益不能够支撑人力资源成本,就无法吸引优秀人才,最后的结果是CRO几乎没有利润去翻身,这是CRO面临的很现实的问题。在过去10-20年里,CRO的服务客户群在快速扩大,尤其最近的5-6年,大量资金投入到药物研发领域,生物技术创业公司如同雨后春笋一样,自然会给CRO公司带来更大生存空间,CRO可以从生物技术公司大笔的融资里分得一杯羹,获得提供服务的收益。

但是,今后几年,随着医药投资增速减慢甚至下降,如何维持CRO公司的收益?如果没有收益,CRO公司只能设法开源截流,包括裁员。最终,降低成本的结果非常可能导致服务质量的下降。而想要提高服务质量,就又回到优秀人才引进的问题上。

去年很多资本投入到CRO,看起来好像很火,其实我非常紧张。CRO的本质是提供服务,如果客户群没有增长或者在缩小,CRO业务一定会受到影响。今年新冠疫情再加上资本寒冬,很多CRO公司的业务都会缩小,甚至影响到生存。

疫情对我们的影响不大,因为我们在疫情尚未开始前就已决定从CRO转型为生物技术公司。以前作为CRO公司,我们主要对外做服务。主要收入来自于帮客户做药理药效试验等服务业务,也有部分来自于销售小鼠产品,这是CRO公司的定位决定的。决定转型后,我们对外服务不会再去特意扩大,CRO服务业务会逐渐减少,但时间有惯性,这个惯性就是以前的服务还会产生收入,我们不想失去这些收入。

今后,我们会把更多精力投入到自身产品的开发上,这也是我们转型的目的和方向。疫情来了以后,正好落实转型,我们有大量内部项目、课题需要加快进行,所以大家依然可以满负荷地工作,疫情更坚定了我们转型的信心。

:美国CRO从1980年代开始起步,主要为大药企提供服务,与药企是共生关系。美国CRO发展路径与国内有所不同,因为美国CRO人才的薪资水平并不比大药企低多少。在中国,最早的一批CRO比如药明、康龙化成等过去20年快速发展,一是因为中美之间的薪资差异,二是中国加入WTO后成为外国药企重点投入的地方,所以中国CRO行业因历史机缘发展起来。

中国CRO行业在前几年发展很快,尤其2015-2018年间,那时资金特别多,CRO也如雨后春笋一样。如果CRO目标群体是国外客户,就要考量国内外人力成本的差距到底有多大,如果只相差20-30%,国外企业可能更愿意找本地机构提供服务,因为沟通成本更低。如果中美关系继续恶化,这一问题就会更加凸显。

如果CRO服务于国内客户,那么问题来了。如果低价拿订单,往往代表着CRO员工比生物技术公司的员工薪资低,这本身就会影响CRO对优秀人才的吸引力。如果成本不低,CRO又可能争取不到订单,因为药企交给CRO做服务,除了效率高以外,更多的还是希望降低研发成本。

回到根本上,传统CRO的商业模式就是一锤子买卖,即使客户反复购买一家CRO的服务,服务完成后,在客户价值里CRO也不会有任何长期收益。假设CRO希望在客户产品里有长期收益,那这个长期收益来自哪里呢?是跟客户之间的一个绑定关系,绝不只是贡献了某个实验技术服务,而是贡献了智慧。这种绑定关系本质上就是与生物技术公司合作研发、共享产品的短期和长期利益。这种模式下,CRO实际上已经是生物技术公司了,这就是我们在做的转型。

事实上,我们想做的转型还要更进一步。因为我们是CRO起家,有一个规模化的队伍,产能也比较高,但对外服务常有旺季淡季之分。想要没有淡旺季之分、每天团队都能够高负荷运转,就应该去主导研发,也就是先做出来东西,然后选择客户合作或转让,这种模式可以形象地称为“货架式”。

我们最近在做的“千鼠万抗”计划,就是一个“货架式”典型案例。全世界所有被批准的抗体药物大概有100个左右,针对大约50个靶点,还有1000多个潜在抗体靶点待挖掘。我们计划在3-5年里,通过高通量的方式完成1000多个潜在抗体药物靶点的筛选,这个过程中可以与多个国内外药企展开合作。

“千鼠万抗”计划(Project Integrum)是对抗体药物研发全过程的思考,也是百奥赛图抗体药物研发平台的重要组成部分。目标是利用3-5年时间,在全人抗体小鼠RenMab上,逐一对上千个潜在抗体药物靶点进行基因敲除,并利用这些基因敲除小鼠制备抗体。该计划已于2020年3月启动,并在站持续更新,预计2021年全部完成。

具体流程包括:在RenMab上完成1000多个Targets的基因敲除(非敲除致死);利用Target KO RenMab小鼠,完成1000多个靶点的抗体制备;采用多物种抗原交叉免疫方式,筛选出对多物种靶点亲和力相近的抗体;采用小鼠体内药效筛选,找到其中药效最好的抗体;对于小鼠体内有效的靶点和抗体,进一步在宠物体内进行验证(宠物临床);对宠物有效的抗体,推进IND申报。

我们经过六年研发做出了全人抗体系列小鼠模型RenMab、RenLite、RenNano,以此为基础又打造了一个包括单细胞抗体发现技术在内的抗体开发平台,同时依托基因编辑模型制备平台、规模化的动物繁殖与供应平台、动物体内体外药效评价平台,形成了从靶点验证、全人抗体的快速开发及动物体内外药理药效评价到IND临床申报的抗体药物一站式研发体系。所以,要做转型必须有转型的资本,所谓资本也并不是指资金,而是技术。正因为我们多年研发积累了实力和资本,有技术平台、产品平台、还有模式动物,所有这些综合在一起才能完成转型。

是否做“小而美”的CRO,取决于创始人自己的想法。如果做“小而美”,最好自己有一门具有专利技术的绝活儿,但现在这种可能性极小。假如一个大企业正好缺这个所谓“小而美”的技术,总有办法把它拿到自己的平台上去,“小而美”也就没有机会了。

:首先,我们会保留服务业务。这些年我们积累了庞大的国内外客户群体,国外75%的排名前20的药企都是我们的客户,绝大部分是做抗体药或大分子药。我们会保持自己强大的基因编辑及动物模型团队服务于老客户,只是不会再去刻意扩展。转型后,虽然我们有可能会把几个产品推到临床阶段甚至上市,但是我们的强项是临床前研究,我们会尽力去找到临床试验成功几率高的药物,与合作方共同推进到临床阶段,最大程度利用业界资源达到最终的目标——造福病患。

事实上,我们转型后的模式已经有了合作对象。今年3月我们开始启动“千鼠万抗”计划,到现在已经有多家企业与我们签订了合作协议。所有的合作都是排他性的,比如针对某个靶点,我们只选择一家企业合作,不会出现“一女多嫁”的情况。如果有第三方对同一靶点的某一适应症也感兴趣,必须经过我们与合作方共同决议才能再对外转让。

“千鼠万抗”计划有一个专门的网站叫,我们每合作一个靶点,网站上就会发布这个靶点已经被占用,不会提供给其它机构。这有点像“婚约”,不同的是合作方可以退婚但我们不可以。为什么我们不可以呢?举个例子,假如你给我一笔合作费,当研发结果达到甚至超出预期时,就可能出现第三者出高价购买这一成果。可以想象,随着研发的逐步深入,这种可能性越往后就越容易发生。如果这时我们因利益驱使毁约去跟第三者合作,后果不可想象!所以,这纸“婚约”是对我们行为的约束,也是最大程度对合作者的保护。

:传统动物模型一般是指普通动物或是经过长期自然筛选出来的、具有某种人类疾病性状的动物品系。基因工程模式动物则是通过人为基因改造的方式,直接对动物的某个特定基因进行修改而得到的,其优势在于遗传稳定、制备速度快、是可预期和控制的定向基因改造。模式动物的应用贯穿了从基础生物医学研究到医药研发的各个阶段。国外科研实验室因为更注重于科研探索,所以更多地、不断地制备新的模式动物,而医药企业则主要依据科研结果进行后期应用。尽管国外在动物模型方面的积累比国内多得多,但每一个模型都要针对具体应用重新建模,其实国内的能力不亚于国外。

在国内,动物模型近十年发展很快。大学实验室里做的不多,因为做一个动物模型一般需要一两年的时间,如果中间出错,就可能耽误学生毕业。所以主要由公司来做,我们这样的公司就有机会发展起来。国内需要动物模型的客户,也主要是科研机构或大学的教授们,企业用的模型很少从头做起,一般都是预先做出来的。

模式动物资源不能像信息技术一样可以通过网络实现快速跟进和仿制,它是一种特殊资源,发达国家主要通过严格的知识产权保护来实现和巩固其垄断优势,中国与国外很难实现共享。通常企业喜欢申请专利,科研机构一般不会去申请,除非有很大的药用价值。但不管是否申请专利都不能乱用,这也是科学界通用的原则。

有一个特别有意思的现象,比如以前有个严重免疫缺陷鼠,那时美国某模式动物机构明确规定不允许在中国使用。后来,国内有几家公司把这种模式动物做出来了,结果,原来不允许进中国的免疫缺陷鼠全进来了。这很像中国的芯片产业,如果你没有能力跟别人抗衡,共享是不可能的。这也是我早年想做模式动物中心的原因。

经过这些年的发展,百奥赛图已经不是一个模式动物公司了,模式动物相关员工人数在我们公司只占1/6左右。我们只是用模式动物来做研究,比如药效实验、产品开发等等,所以百奥赛图是一个基于模式动物的药物研发公司,与纯粹的模式动物公司完全不同。我们也正在转型成为真正意义上的生物技术公司。

我一直是比较自由散漫的科学家思维,对于小公司而言,只要创始人带头干就行了,增加管理只会让大家的积极主动性减弱。公司做大以后,一个人不太可能影响太多人,确实需要管理,在公司成长过程中总会冒出有管理能力和影响力的人,充分调动和发挥他们的管理能力就可以。我们现在的员工数是870人左右,在管理方面就是各个平台负责人各司其职。成熟的技术平台,比如基因编辑、药理药效平台都是我们的传统强项,就由一路跟随我们的内部员工来管理。如果是全新的平台,比如抗体平台,就对外招聘团队负责人并由他搭建团队,这也更利于后期的管理。我们设立在波士顿的公司大约40人,管理层中有美国人也有中国人,他们大都来自美国大药企,所以管理方式也相对美式。

我的角色主要是思考我们还欠缺什么,以及如何提高药物研发的成功率。只要大家想法一致,都往一个方向跑就行了。

实际上,公司总体发展比我预期的要更好、更快,我很感谢投资人、股东对我们的信任,还有一直跟随我的团队。很多员工在公司刚成立时就在,他们经历了恋爱、结婚、生子,甚至孩子现在都上学了,这些因素让我觉得责任重大,不能把公司做砸了。其实我是一个规划性特别糟糕的人,有很多想法,但执行力不强,还好有团队去落地执行。在公司成长过程中,我们的想法非常简单,就是不停地奔跑。很多公司做到一定规模就开始保守,不敢再冒险,我觉得我们距离求稳的时间点还远着呢。我们要去奔跑,试探我们的边界到底在哪里,也许需要20-30年甚至更长的时间才能做出真正有意义的东西。

大概每10年左右就会有一次影响全球的经济危机,也就是资本寒冬。寒冬时期诞生的公司也许更有机会成长为伟大的企业,比如京东、腾讯都成立于1998年,阿里巴巴成立于1999年,百度成立于2000年初,药明康德成立于2000年末。我在美国开始创业是上一个经济危机年份2008年,当时我并没有感觉到经济危机的影响,一个人的小公司做了一年半,开发了几个小鼠模型,赚了点钱。2009年底回国继续创业,随着经济大环境的好转,前期的积累在后面就有了机会通过资本的帮助快速成长。

对于草根创业者来说,资本寒冬并不一定是坏事。创业早期最重要的是把概念变成产品,是从0到1的过程。虽然资本可以帮助创业者完成1到10再到100的放大,却对从0到1起不到什么作用。

资金充裕的时候好像更适合创业,却不一定适合草根。 如果只是等待,当资金的春风真的来了,却发现自己依然是一粒种子。而诞生于冬天的树苗,随着春天的到来,就可以迎着风长起来。